Vào năm 1913 khi ông tròn 15 tuổi, phong cách “New Orleans” đã được biết đến trên khắp thành phố New York và nhóm jazz Original Dixieland, một nhóm những nhạc sĩ da trắng đã có vinh dự là ban nhạc đầu tiên thu thanh những bản nhạc jazz. Mặc dù nhạc jazz được biết đến nhiều nhất qua các nhạc sĩ da đen, những người đã chơi với một phong cách hoàn toàn khác nhưng trái lại chính những nhạc sĩ da trắng mới là những người đầu tiên làm cho nhạc jazz trở nên “phổ biến rộng rãi”. Vì vậy, họ đã tạo điều kiện để cho Gershwin đến với mảnh đất âm nhạc Mĩ - Phi.

Với tư cách là một nghệ sĩ piano có hạng, ông đã có hợp đồng làm việc với Remick, nhà phát hành âm nhạc ở Tin Pan Alley, con phố huyền thoại của những bài hát Mĩ. Năm đó ông mới 16 tuổi. Trong một căn phòng nhỏ tại đây, Gershwin chơi nhạc cùng các ca sĩ, nhạc sĩ, các nhà tổ chức của hãng để chọn những bài hát mới mà họ tiên đoán có khả năng thành công sau này. Những bản nhạc ủy mị đó rất hợp thời lúc bấy giờ nhưng ông nhanh chóng nhận ra rằng mọi thứ đã khác. Thời đại máy móc đã bắt đầu và các bài hát cần phải “điều chỉnh” lại. Ông quyết định gây dựng sự nghiệp riêng cho mình với tư cách một nhà viết nhạc và cho phát hành bài hát đầu tiên của mình vào năm 1919. Tên tuổi ông đã được biết đến trên sân khấu nhạc kịch Broadway qua vở La La Lucille quá thành công và được công diễn vào năm 1919. Cùng năm đó bài hát Swanee của ông do Al Jolson hát đã nhanh chóng thành công ngoài sức tưởng tượng. Al Jolson là một “nghệ sĩ hát rong da trắng”, một người luôn bôi đen mặt của mình trên sàn diễn. Dường như Jolson đã nắm bắt được tâm hồn, bản chất của người Mĩ - Phi và qua anh, các nghệ sĩ da đen có thể xuất hiện trên các sàn diễn của người da trắng.

Sau thế chiến thế giới lần thứ nhất, giới âm nhạc của Mĩ lo lắng thành lập một trung tâm đào tạo biểu diễn và sáng tác của thế kỉ 20. Nước Mĩ là một mớ hỗn độn của mọi chủng tộc và mọi nền văn hóa trên toàn thế giới và chính sự đa năng này đã tác động, ảnh hưởng đến các thể loại âm nhạc cũng như phương thức biểu hiện của nó. Một buổi hòa nhạc đặc biệt năm 1924 tại New York với một hội đồng giám khảo gồm những nhạc sĩ không phải là người Mĩ và các thành viên trong viện Hàn lâm (hội đồng bao gồm Sergei Rachmaninov, Jascha Heifetz và Alma Gluck) mong muốn xác định một cách rõ ràng rằng: Âm nhạc của Mĩ là cái gì? (tính điển hình và phong cách). Gershwin được giới thiệu tại đêm diễn với tác phẩm Rhapsody in blue mà ông đã viết trong 22 ngày (đây là tác phẩm pha trộn phong cách của nhạc cổ điển và jazz). Hội đồng giám khảo không đưa ra bình luận gì khi nghe chúng, tuy nhiên khán giả đã có quyết định riêng của mình. Họ chào đón tac phẩm của Gershwin với những tràng vỗ tay nhiệt liệt. Nhạc trưởng của đêm diễn đáng nhớ đó, Paul Whiteman (một nhạc sĩ da trắng) luôn bị nhạc jazz cuốn hút và ông là một trong những nhà chuyển soạn nhạc jazz đầu tiên của Mĩ: mặc dù ông không tự cho mình là một nghệ sĩ jazz thực thụ. Paul Whiteman là người đã động viên Gershwin sáng tác theo phong cách jazz và đưa được những tác phẩm sau này của mình đến với công chúng.

Một vài điệu Swing và những tiết tấu đặc trưng chưa đủ để đưa Rhapsody in blue trở thành một concerto cho piano và dàn nhạc thực thụ. Nhưng Gershwin đã viết tác phẩm tuyệt vời mang phong cách bán hàn lâm (semi-academic) cùng với sự đa dạng của màu sắc Mĩ – Phi trong cách phối khí. Điều này đã giải thích tính hiện đại trong các tác phẩm của ông, khiến ông được coi là nhạc sĩ Mĩ thực thụ đầu tiên. Trong suốt cuộc đời mình, ông không bao giờ cho rằng mình “thực sự viết được nhạc” hay nắm bắt được tường tận như những nhà sáng tác cần phải có; mặc dù rằng ông có một bộ óc sáng tạo tuyệt vời và có tố chất của “thiên tài trong lĩnh vực giai điệu”.

Ông tiếp tục trau dồi nhạc cổ điển và tìm kiếm lời khuyên từ những nhà soạn nhạc vĩ đại như Maurice Ravel hay Igor Stravinsky với nỗ lực không biết mệt mỏi để nâng cao kĩ thuật sáng tác của mình. Tuy nhiên, trong chuyến ghé thăm châu Âu vào năm 1928 - một nơi tràn đầy không khí của âm nhạc, tất cả những nhạc sĩ mà ông gặp đều từ chối giảng dạy. Lúc này Gershwin đã trở nên nổi tiếng và bản Rhapsody in blue đã được trình diễn tại các phòng hòa nhạc lớn cùng với tên tuổi của Weber, Liszt và Copland.

Từ năm 1924 đến 1931, ông đã viết hàng loạt các vở nhạc kịch (musical) xuất sắc trên sân khấu Broadway, bao gồm Lady be good (1924); Oh, Kay (1925); Funny face (1927); Showgirl (1929); Strike up the band (1930); Girl crazy (1930) và Of thee I sing (1931). Nhưng sau thành công của Rhapsody in blue, tên tuổi của ông ngày càng trở nên nổi tiếng hơn với tư cách là một nhà soạn nhạc cổ điển. Walter Damrosch - nhạc trưởng của New York Philharmonic đã có lời đề nghị đến ông giám đốc của dàn nhạc là Harry Harkness Flager cho trình diễn một bản concerto của Gershwin. Kết quả cuối cùng là concerto giọng Pha trưởng cho piano và dàn nhạc được chọn. Công chúng coi tác phẩm này là một sự thành công vang dội nhưng các nhà phê bình lại bất bình quan điểm về cấu trúc tác phẩm và tính điển hình về thể loại. Buổi trình diễn đầu tiên của bản concerto này tại nhà hát Opera Paris năm 1928 đã đạt đuợc thành công tương tự (chính ông là người chỉ huy đêm diễn) nhưng sự kiện quan trọng nhất đối với ông là cuộc gặp gỡ với Alban Berg tại Vienna, một người Áo lịch sự và có văn hóa. Alban Berg là một trong những nhà soạn nhạc hàng đầu của trường phái 12 âm (dodecaphonic) cùng với Arnold Schoenberg và Anton von Webern. Berg rất kinh ngạc với những ca khúc của Gershwin, trong khi đó Gershwin lại tỏ ra say mê và hứng thú với thứ âm nhạc hiện đại của Berg. Một niềm vui khác là Gershwin nhận được tổng phổ của bản tứ tầu đàn dây Lyric Suite for String Quartet cùng với lời đề tặng của Berg. Trở về nhà với niềm hứng khởi, Gershwin đã sáng tác bản giao hưởng khác có tên An American in Paris (một người Mĩ ở Paris) vào năm 1928, tiếp ngay sau đó là bản Second Rhapsody (1932) cũng như tiếp tục cống hiến cho lĩnh vực sân khấu và nhạc kịch Broadway. Buổi trình diễn lần đầu tiên của Second Rhapsody được dàn nhạc Boston Symphony Orchestra biểu diễn dưới sự chỉ huy của nhạc trưởng Sergei Koussevitzky (cấu trúc hoàn toàn khác so với thể loại concerto truyền thống).

Chuyến viếng thăm Cuba vào năm 1932 đã khơi nguồn cảm hứng cho ông viết nên tác phẩm Cuban overture khi ông trở về nhà. Buổi hòa nhạc lần đầu tiên tác phẩm này (và một vài tác phẩm khác nữa của ông) tại sân vận động Lewinsohn, New York đã thu hút tới 17.000 khán giả đến nghe (một số lượng tương đương với các buổi hòa nhạc pop lớn). Đêm diễn thành công ngoài sức tưởng tượng nhưng ông lại cảm thấy không hài lòng. Gershwin viết được 5 tác phẩm giao hưởng, thay đổi phương thức biểu hiện trong âm nhạc của Mĩ đồng thời tạo dựng sự nghiệp cho Glinger Rogers, Fred & Adele Astaire cũng như đóng góp vào sự phát triển của nhạc phim sau khi con người phát minh ra cinema sound-track. Và rồi ông tiến tới khám phá một lĩnh vực mà trước kia ông chưa bao giờ đụng đến: opera.

Vào năm 1932, ông mua bản quyền âm nhạc cho tiểu thuyết Porgy của Edwin Dubose Heyward (vài năm trước đó cuốn sách này là cuốn tiểu thuyết bán chạy nhất). Những khung cảnh về cuộc sống ngoại ô tại những thành phố của người da đen đã hiện lên qua những trang sách này và khiến Gershwin bị thu hút, một người vốn đam mê dòng âm nhạc Mĩ- Phi từ những ngày còn ở Tin Pan Alley. Để hiểu sâu sắc và đầy đủ về cuộc sống “phía Nam” đầy quyến rũ như vậy, ông đã chuyển tới Folly Island ngoại ô của Charleston năm 1934. Ông sống trong một ngôi nhà nhỏ chỉ với một chiếc piano đứng và những đồ dùng thiết yếu nhất cho cuộc sống (giống như hình tượng của một nhân vật trong một vở opera của ông). Lúc đó ông đang nghiên cứu cũng như tìm hiểu tâm hồn và đời sống âm nhạc của cộng đồng người da đen tại đây. Bốn năm sau, vở opera mới của ông mang tên Porgy anh Bess đã được trình diễn lần đầu tiên vào ngày 10 tháng 10 năm 1935 và được ghi nhận là một trong những vở opera thành công nhất của mọi thời đại. Sự pha tạp của mọi nền văn hóa và sự khó hiểu trên “đất Mĩ” khiến cho chẳng ai thừa nhận tài năng của Gershwin cho tới sau khi ông qua đời, lúc này hết thảy mọi người đều nhận ra rằng Porgy and Bess quả thật là một vở opera “Mĩ” đầu tiên.

Đến năm Gershwin 38 tuổi, ông đã rất giàu có và nổi tiếng nhưng như theo lời ông nói năm 1937 (cũng là năm ông mất) thì ông lại cảm thấy không được may mắn.

Gershwin tới Hollywood năm 1936 để viết sound-track cho phim Shall we dance cùng với Fred Astaire và Glinger Rogers. Mọi tài năng vĩ đại nhất của New York, các nghệ sĩ, nhạc sĩ, nhà văn đều tụ họp tại đây. Không một người nào không cảm thấy phấn khích khi nghe những khúc nhạc phim này. Ông cũng có cơ hội được gặp nhà soạn nhạc người Áo vĩ đại Arnold Schoenberg, người đã trốn thoát khỏi cuộc thảm sát người Do Thái tại châu Âu.

Ông mất ngày 11 tháng 7 năm 1937 sau một trận ốm bất ngờ trong khi đang thực hiện phần nhạc cho bộ phim Damsel in Distress.