Người ta gọi ông là một "anh hùng Kháng Cách". Sau khi lên ngôi, ông châm ngòi cuộc chiến tranh Silesia (một phần của chiến tranh Kế vị Áo), tiến công đế quốc Áo của Nhà Habsburg, chiếm tỉnh Silesia về tay Vương quốc Phổ (1740), và giành chiến thắng huy hoàng tại Hohenfriedberg (1745). Sau đó, trong cuộc Chiến tranh Bảy năm, ông phải đối mặt với một liên minh gồm các nước Áo, Nga, Thụy Điển, Pháp và Sachsen. Nhà vua vài lần ra quân chinh phạt xứ Bohemia, và đập tan tành liên quân Áo-Pháp trong trận chiến Rossbach vào năm 1757, tiêu diệt hàng nghìn quân đối phương, không lâu sau đó ông lại đại thắng thêm một trận nữa tại Leuthen, song đánh bại quân Nga tại Zorndorf (xứ Brandenburg). Tuy nhiên, ông thảm bại tại Kunersdorf vào năm (1759), và dù ông thắng các trận Liegnitz và Torgau vào năm 1760, chiến dịch năm 1761 là một thảm họa đối với ông. Sau đó, may mắn cho ông, Nga hoàng Pyotr III lên nối ngôi và ký hòa ước với ông (1762). Về cuối cuộc chiến Bảy năm thì lợi thế đã nghiêng về phe của ông, ông lấy lại những vùng đất bị đối phương chiếm đóng và giành chiến thắng trước quân Áo của Maria Theresia, giữ vững quyền cai trị tỉnh Silesia cũng như đưa Vương quốc Phổ lên hàng liệt cường.

Trong suốt khoảng thời kỳ cầm quyền của mình cho đến lúc cuối đời, Friedrich II Đại đế đã thành công trong việc thống nhất các vùng lãnh thổ của đất nước, vào năm 1772 cùng với các nữ hoàng Áo và Nga xâm chiếm và chia cắt lãnh thổ Liên bang Ba Lan–Litva. Về cuối đời, ông còn chiến đấu trong Chiến tranh Kế vị Bayern (1778 – 1779), chống lại âm mưu chiếm đóng Bayern của Đế quốc Áo dưới thời Joseph II, sau đó thiết lập "Liên minh các Vương hầu". Trong những lần thân chinh ra chiến trường, ông thường thực hiện chiến thuật tấn công bên sườn, được gọi là "đánh vu hồi". Những trận thắng của ông đã giúp ông trở thành một anh hùng dân tộc của người Đức. Ngay cả Hoàng đế Áo Joseph II và Hoàng đế Pháp Napoléon Bonaparte sau này cũng phải ca ngợi tài quân sự của ông.

Ông là một trong những vị vua theo chủ nghĩa Khai Sáng chuyên chế tại lục địa châu Âu vào thế kỷ XVIII. Ông từng mời Voltaire (François-Marie Arouet) - một trong những triết gia tiên phong của triết học Khai Sáng - đến Phổ. Friedrich II Đại đế ủng hộ những luận điểm của đường lối triết học đó và áp dụng triệt để những lý luận trên trong công cuộc trị quốc. Ông - vị "công bộc đầu tiên của Quốc gia" - tiến hành canh tân bộ máy triều đình Phổ, thực hiện không ít cải cách về dân sự, xã hội và kinh tế, chẳng hạn như thiết lập một ngân hàng tại kinh đô Berlin (1764), bãi bỏ hình phạt tra tấn, và ủng hộ việc dỡ bỏ rào cản tôn giáo trong toàn bộ vương quốc mình. Cũng như nữ hoàng Nga đương thời là Ekaterina II Đại đế, ông cho phép Dòng Tên (Societas Iesu) được hoạt động tại nước Phổ. Ông còn tự xem mình là một vị vua - triết gia trong thời kỳ Khai sáng, người ủng hộ việc truyền bá và phát triển nghệ thuật và triết học, cải cách Viện Hàn lâm Berlin. Tuy nhiên, ông không mấy yêu thích nền văn hóa của người Đức. Về đời tư, ông thân thiết với người chị của mình, và có lẽ ông là một người đồng tính luyến ái, hay lưỡng tính.

Sau khi qua đời, Đại đế Friedrich II được an nghỉ ở Sanssouci, Potsdam, chỗ ở mà ông đặc biệt ưa thích. Sinh thời, ông đã cho xây dựng nhiều công trình công viên Sanssouci (tiếng Pháp là thoát khỏi sự phiền muộn), trong số đó cung điện Sanssouci (Điện Vô Ưu) là nổi bật hơn cả. Việc xây cất này cho thấy nhà vua yêu thiên nhiên và mong muốn con người và thiên nhiên hòa hợp với nhau. Do không có con nối dõi, Đại đế Friedrich II truyền ngôi cho người cháu gọi ông bằng bác là Friedrich Wilhelm II - con trai thứ hai của Hoàng thái đệ August Wilhelm em trai ruột ông.